Chất ức chế sglt2 là gì? Các nghiên cứu khoa học liên quan

Chất ức chế SGLT2 là gì?

Chất ức chế SGLT2 (viết tắt từ Sodium-Glucose Co-Transporter 2 Inhibitors) là một nhóm thuốc được phát triển để điều trị bệnh đái tháo đường type 2. Cơ chế hoạt động của nhóm thuốc này không giống như insulin hay các thuốc kích thích tiết insulin. Thay vào đó, chúng tác động trực tiếp lên thận — cơ quan đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa glucose máu thông qua quá trình lọc và tái hấp thu.

Ở bệnh nhân đái tháo đường type 2, cơ thể thường gặp phải tình trạng kháng insulin hoặc thiếu insulin tương đối, dẫn đến đường huyết tăng cao. Trong khi nhiều thuốc khác cố gắng hạ đường huyết bằng cách tăng sử dụng glucose hoặc cải thiện độ nhạy insulin, chất ức chế SGLT2 lại hoạt động bằng cách tăng thải glucose ra ngoài cơ thể qua đường nước tiểu. Điều này làm giảm lượng đường trong máu mà không phụ thuộc vào chức năng của insulin.

SGLT2 là một loại protein vận chuyển đồng vận natri-glucose, được biểu hiện mạnh tại phần đầu của ống lượn gần trong nephron. Nó có vai trò hấp thu khoảng 90% glucose đã được lọc qua cầu thận, đưa glucose trở lại máu. Chất ức chế SGLT2 ngăn chặn quá trình này, dẫn đến việc glucose không được tái hấp thu mà bị bài tiết qua nước tiểu.

Cơ chế hoạt động

SGLT2 là một trong hai loại protein vận chuyển glucose chính trong thận. Trong đó, SGLT2 đảm nhiệm phần lớn việc tái hấp thu glucose. Quá trình này đi kèm với sự vận chuyển natri, thông qua gradient điện hóa được duy trì bởi bơm Na⁺/K⁺ ở màng đáy bên tế bào ống thận.

$\text{Glucose}_{\text{lumen}} + \text{Na}^+ \xrightarrow{\text{SGLT2}} \text{Glucose}_{\text{cell}} + \text{Na}^+_{\text{cell}}$

Khi chất ức chế SGLT2 được dùng, lượng glucose tái hấp thu giảm đáng kể. Do đó, glucose dư thừa sẽ đi xuống ống góp và bị đào thải qua nước tiểu. Điều này không chỉ làm giảm đường huyết mà còn giảm lượng calo hấp thu mỗi ngày.

Một số tác động sinh lý chính của quá trình này:

• Tăng bài tiết glucose qua nước tiểu (glucosuria)
• Giảm glucose máu lúc đói và sau ăn
• Làm giảm huyết áp nhờ tăng bài tiết natri (natriuresis)

Bảng dưới đây so sánh lượng glucose thải ra trung bình hằng ngày giữa người dùng và không dùng thuốc ức chế SGLT2:

Đặc điểm	Không dùng SGLT2i	Dùng SGLT2i
Lượng glucose thải qua nước tiểu (g/ngày)	<1 g	60–80 g
Lượng calo mất đi (kcal/ngày)	<4 kcal	240–320 kcal

Các thuốc SGLT2 phổ biến

Tính đến nay, bốn hoạt chất chính trong nhóm SGLT2 đã được cơ quan quản lý dược phẩm tại Mỹ (FDA) và châu Âu (EMA) phê duyệt sử dụng rộng rãi. Các thuốc này khác nhau nhẹ về mức độ chọn lọc đối với SGLT2 và thời gian bán thải, nhưng đều có cơ chế chung là ức chế tái hấp thu glucose tại thận.

• Canagliflozin – Tên thương mại: Invokana. Là thuốc đầu tiên thuộc nhóm này được phê duyệt vào năm 2013.
• Dapagliflozin – Tên thương mại: Farxiga. Có thêm chỉ định điều trị suy tim và bệnh thận mạn.
• Empagliflozin – Tên thương mại: Jardiance. Được chứng minh hiệu quả rõ rệt trong việc giảm tử vong do tim mạch.
• Ertugliflozin – Tên thương mại: Steglatro. Là thuốc mới hơn, được sử dụng phối hợp trong phác đồ điều trị đa thuốc.

Mỗi thuốc có thể sử dụng đơn độc hoặc kết hợp với các thuốc hạ đường huyết khác như metformin, DPP-4 inhibitors, hoặc insulin. Ngoài ra, một số dạng phối hợp cố định (fixed-dose combinations) cũng có sẵn trên thị trường, giúp tăng tuân thủ điều trị.

Lợi ích lâm sàng

Chất ức chế SGLT2 mang lại nhiều lợi ích ngoài mục tiêu kiểm soát đường huyết. Các nghiên cứu lâm sàng quy mô lớn đã chứng minh rằng nhóm thuốc này giúp cải thiện các biến cố tim mạch và làm chậm tiến triển bệnh thận mạn, kể cả ở bệnh nhân không mắc đái tháo đường.

Một trong những lợi ích dễ nhận thấy là giảm cân. Do glucose bị thải ra ngoài qua nước tiểu, mỗi ngày cơ thể mất khoảng 250–300 kcal, tương đương với hiệu quả giảm khoảng 2–3 kg trong vòng vài tháng đầu điều trị. Ngoài ra, cơ chế tăng thải natri cũng góp phần làm giảm huyết áp tâm thu khoảng 3–5 mmHg.

Bảng tổng hợp các lợi ích lâm sàng chính:

Lợi ích	Chi tiết
Kiểm soát đường huyết	Giảm HbA1c từ 0.5% đến 1.0%
Giảm cân	Giảm trung bình 2–3 kg sau 6 tháng
Huyết áp	Giảm huyết áp tâm thu ~4 mmHg
Tim mạch	Giảm nhập viện do suy tim, giảm tử vong tim mạch (theo EMPA-REG OUTCOME và DAPA-HF)
Bảo vệ thận	Giảm tiến triển bệnh thận mạn, giảm albumin niệu

Một số bằng chứng nổi bật từ các thử nghiệm lâm sàng:

• DAPA-HF Trial – NEJM: Dapagliflozin làm giảm đáng kể nhập viện do suy tim ở bệnh nhân có hoặc không có đái tháo đường.
• EMPA-REG OUTCOME – NEJM: Empagliflozin làm giảm nguy cơ tử vong tim mạch và nhập viện do suy tim.

Tác dụng phụ

Dù chất ức chế SGLT2 có hồ sơ an toàn khá tốt, chúng không hoàn toàn không có rủi ro. Một số tác dụng phụ đặc trưng gắn liền với cơ chế bài tiết glucose qua nước tiểu. Do lượng glucose cao tồn tại trong môi trường nước tiểu, điều này tạo điều kiện thuận lợi cho sự phát triển của vi sinh vật tại đường niệu và sinh dục.

Biến chứng phổ biến nhất là nhiễm nấm Candida tại bộ phận sinh dục, đặc biệt ở nữ giới. Triệu chứng bao gồm ngứa, đau rát và tiết dịch bất thường. Tỷ lệ nhiễm trùng tiểu cũng tăng nhẹ, dù thường ở mức độ nhẹ và có thể điều trị dễ dàng bằng kháng sinh thông thường.

Các tác dụng phụ khác cần lưu ý:

• Tiểu nhiều và mất nước: tăng lợi niệu có thể dẫn đến hạ huyết áp tư thế, đặc biệt ở người cao tuổi.
• Hạ natri máu nhẹ: do mất muối qua thận.
• Toan ceton không tăng đường huyết (euglycemic DKA): một biến chứng nghiêm trọng nhưng hiếm gặp, thường xảy ra ở bệnh nhân dùng insulin hoặc bệnh nhân type 1 sử dụng sai mục đích.

Báo cáo của FDA đã ghi nhận một số trường hợp DKA hiếm gặp, ngay cả khi đường huyết không cao. Do đó, bệnh nhân cần được hướng dẫn nhận biết triệu chứng cảnh báo như đau bụng, buồn nôn, mệt mỏi không rõ nguyên nhân.

Xem hướng dẫn chính thức từ FDA tại: fda.gov – Cảnh báo nguy cơ DKA

Chỉ định và chống chỉ định

Các thuốc ức chế SGLT2 được chỉ định trong nhiều tình huống lâm sàng, cả trong và ngoài phạm vi đái tháo đường. Điều này khiến nhóm thuốc này trở nên quan trọng trong chiến lược điều trị đa mục tiêu, đặc biệt với các bệnh lý chuyển hóa – tim mạch – thận.

Chỉ định được phê duyệt:

• Đái tháo đường type 2: đơn trị hoặc phối hợp với các thuốc khác
• Suy tim phân suất tống máu giảm (HFrEF): có hoặc không có đái tháo đường
• Bệnh thận mạn (CKD): bao gồm trường hợp có albumin niệu

Chống chỉ định hoặc cần thận trọng:

• Đái tháo đường type 1 (nguy cơ DKA cao)
• Tiền sử toan ceton do đái tháo đường
• Phụ nữ mang thai hoặc cho con bú
• Suy thận nặng (GFR < 30 ml/phút/1.73m²)

Việc theo dõi chức năng thận định kỳ là bắt buộc trong quá trình điều trị, nhằm điều chỉnh liều hoặc ngừng thuốc khi cần thiết. Đối với bệnh nhân lớn tuổi hoặc đang dùng thuốc lợi tiểu, cần giám sát huyết áp và thể tích tuần hoàn thường xuyên.

Hiệu quả so với các thuốc khác

SGLT2 inhibitors đang dần thay thế vai trò của một số thuốc hạ đường huyết cũ nhờ tác dụng đa cơ quan và nguy cơ hạ đường huyết thấp. So với nhóm sulfonylurea hoặc insulin, SGLT2i ít gây tăng cân và không gây hạ đường huyết nếu dùng đơn độc.

Bảng so sánh các đặc điểm chính:

Thuốc	Nguy cơ hạ đường huyết	Ảnh hưởng cân nặng	Lợi ích tim mạch/thận
SGLT2i	Thấp	Giảm	Có
Sulfonylurea	Cao	Tăng	Không
Insulin	Cao	Tăng	Không
Metformin	Thấp	Ổn định/giảm nhẹ	Không rõ ràng

Đối với bệnh nhân đái tháo đường có bệnh tim mạch đi kèm, các hướng dẫn từ Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA) khuyến cáo ưu tiên lựa chọn SGLT2i hoặc GLP-1 RA như thuốc nền.

Ứng dụng trong điều trị không tiểu đường

Một trong những bước ngoặt lớn là việc mở rộng chỉ định SGLT2i ra ngoài bệnh đái tháo đường. Các thử nghiệm lớn đã chứng minh rằng hiệu quả trên tim mạch và thận của nhóm thuốc này không phụ thuộc vào việc có đái tháo đường hay không.

Ví dụ điển hình là nghiên cứu DAPA-HF, trong đó dapagliflozin làm giảm rõ rệt tỷ lệ nhập viện do suy tim ở cả bệnh nhân có và không có tiểu đường. Các cơ chế bảo vệ tim gồm giảm tiền tải, giảm hậu tải và cải thiện chức năng cơ tim thông qua điều hòa chuyển hóa và giảm viêm.

Trong điều trị bệnh thận mạn, thử nghiệm DAPA-CKD cũng cho thấy giảm rõ rệt tỷ lệ suy thận giai đoạn cuối và tử vong do thận – tim mạch, mở ra tiềm năng sử dụng cho bệnh nhân không mắc đái tháo đường nhưng có albumin niệu.

Hướng nghiên cứu tương lai

Hiện nay, các nhà khoa học đang tiếp tục khám phá các cơ chế sâu hơn của chất ức chế SGLT2 nhằm mở rộng ứng dụng điều trị và tối ưu hóa hiệu quả.

• Tác động kháng viêm tại mô tim và thận
• Hiệu quả trong suy tim phân suất tống máu bảo tồn (HFpEF)
• Kết hợp với thuốc ức chế neprilysin, GLP-1 RA hoặc MRA trong điều trị suy tim

Thử nghiệm đang diễn ra có thể kể đến:

• DELIVER trial: đánh giá dapagliflozin trong suy tim bảo tồn
• EMPEROR-Preserved: đánh giá empagliflozin ở bệnh nhân HFpEF

Để theo dõi các thử nghiệm cập nhật, bạn có thể truy cập ClinicalTrials.gov – SGLT2 inhibitors.

Tài liệu tham khảo

1. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019;381:1995–2008. DOI: 10.1056/NEJMoa1911303
2. Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, et al. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2020;383:1436–1446. DOI: 10.1056/NEJMoa2024816
3. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373:2117–2128. DOI: 10.1056/NEJMoa1504720
4. Food and Drug Administration (FDA). Drug Safety Communication: SGLT2 inhibitors and ketoacidosis. FDA.gov
5. American Diabetes Association (ADA). Standards of Medical Care in Diabetes—2023. Diabetes Care. 2023;46(Suppl 1):S1–S291. DOI: 10.2337/dc23-SINT
6. ClinicalTrials.gov. Current Trials on SGLT2 Inhibitors. clinicaltrials.gov